Νέα θεραπεία με σύγχρονες τεχνολογίες δίνει ελπίδα σε ασθενείς με επιθετική λευχαιμία

Μια νέα προσέγγιση που συνδυάζει τη επεξεργασία γονιδίων με την τεχνολογία CRISPR και τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων φαίνεται να ανοίγει έναν νέο δρόμο για την αντιμετώπιση της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML), μιας από τις πιο επιθετικές μορφές καρκίνου του αίματος. Τα πρώτα αποτελέσματα κλινικής δοκιμής δείχνουν ότι η μέθοδος μπορεί να επιτρέψει τη χορήγηση μιας στοχευμένης αντικαρκινικής θεραπείας μετά τη μεταμόσχευση, χωρίς τις σοβαρές αιματολογικές επιπλοκές που συνήθως περιορίζουν τη χρήση της.

Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature Medicine και αφορά ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου, δηλαδή ασθενείς που έχουν αυξημένες πιθανότητες υποτροπής ακόμη και μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Οι ερευνητές επιχείρησαν να προστατεύσουν τα φυσιολογικά κύτταρα του δότη, ώστε να μπορούν αργότερα να χορηγήσουν μια ισχυρή θεραπεία που στοχεύει τα υπολειπόμενα λευχαιμικά κύτταρα.

Πώς η αφαίρεση του CD33 αλλάζει τη μεταμόσχευση 

Η βασική ιδέα της νέας στρατηγικής είναι σχετικά απλή. Τα περισσότερα κύτταρα της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας φέρουν στην επιφάνειά τους μια πρωτεΐνη που ονομάζεται CD33. Το πρόβλημα είναι ότι η ίδια πρωτεΐνη υπάρχει και σε φυσιολογικά κύτταρα του αίματος. Έτσι, όταν χορηγείται το αντικαρκινικό φάρμακο gemtuzumab ozogamicin (GO), καταστρέφει όχι μόνο τα καρκινικά κύτταρα, αλλά και υγιή κύτταρα του μυελού των οστών, προκαλώντας σοβαρές και παρατεταμένες μειώσεις των αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Αυτός είναι και ο βασικός λόγος που η χρήση του μετά από μεταμόσχευση είναι περιορισμένη.

Για να ξεπεράσουν αυτό το εμπόδιο, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν την τεχνολογία CRISPR-Cas9 για να αφαιρέσουν το γονίδιο CD33 από τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα του δότη πριν από τη μεταμόσχευση. Με αυτόν τον τρόπο, τα νέα κύτταρα του αίματος που θα δημιουργούνταν μετά τη μεταμόσχευση δεν θα έφεραν πλέον την πρωτεΐνη CD33 και, θεωρητικά, θα ήταν «αόρατα» για το φάρμακο GO. Έτσι, το φάρμακο θα μπορούσε να επιτεθεί στα λευχαιμικά κύτταρα χωρίς να προκαλεί σοβαρή βλάβη στον νέο μυελό των οστών του ασθενούς.

Τι έδειξε η πρώτη κλινική δοκιμή σε 30 ασθενείς 

Στην κλινική δοκιμή συμμετείχαν 30 ενήλικες ασθενείς. Όλοι υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση με τα τροποποιημένα κύτταρα, ενώ 19 από αυτούς έλαβαν στη συνέχεια θεραπεία συντήρησης με GO σε διαφορετικές δόσεις. Η μελέτη ήταν πρώιμης φάσης και στόχος της ήταν κυρίως να διαπιστωθεί αν η νέα προσέγγιση είναι ασφαλής και αν τα τροποποιημένα κύτταρα μπορούν να εγκατασταθούν φυσιολογικά στον οργανισμό μετά τη μεταμόσχευση.

Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά. Και οι 30 ασθενείς εμφάνισαν επιτυχή εγκατάσταση των νέων κυττάρων μέσα στις πρώτες 28 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση, με μέσο χρόνο περίπου 10 ημερών, επίδοση που θεωρείται ιδιαίτερα καλή και συγκρίσιμη με τις συμβατικές μεταμοσχεύσεις. Η ανάκαμψη των αιμοπεταλίων ήταν επίσης ταχεία, ενώ μόνο ένας ασθενής παρουσίασε δευτερογενή αποτυχία του μοσχεύματος, από την οποία τελικά ανέκαμψε.

Το σημαντικότερο εύρημα ήταν ότι η θεραπεία με GO μπορούσε να χορηγηθεί χωρίς να προκαλέσει τις παρατεταμένες βαριές μειώσεις των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων που συνήθως αποτελούν το μεγαλύτερο πρόβλημα της συγκεκριμένης θεραπείας. Οι μετρήσεις των κυττάρων του αίματος παρέμειναν σε γενικές γραμμές σταθερές κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, γεγονός που δείχνει ότι τα τροποποιημένα κύτταρα πράγματι προστατεύονταν από το φάρμακο.

Οι ερευνητές παρακολούθησαν επίσης την πορεία των ασθενών για αρκετούς μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η μέση διάρκεια επιβίωσης χωρίς υποτροπή έφτασε τους 14,1 μήνες, αποτέλεσμα που θεωρείται ενθαρρυντικό δεδομένου ότι επρόκειτο για ασθενείς με ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Ωστόσο, οι ίδιοι οι επιστήμονες τονίζουν ότι ο αριθμός των συμμετεχόντων ήταν μικρός και η παρακολούθηση σχετικά σύντομη, επομένως δεν μπορεί ακόμη να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην πρόληψη των υποτροπών.

Η μελέτη έδειξε ακόμη ότι η διαγραφή του γονιδίου CD33 δεν φαίνεται να επηρεάζει την ικανότητα των αιμοποιητικών κυττάρων να δημιουργούν φυσιολογικά όλα τα βασικά είδη κυττάρων του αίματος. Τα τροποποιημένα κύτταρα παρέμειναν λειτουργικά και συμμετείχαν κανονικά στην ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό ήταν ένα κρίσιμο ερώτημα, καθώς υπήρχε η ανησυχία ότι η αφαίρεση του CD33 θα μπορούσε να αποδυναμώσει την αιμοποίηση ή την ανοσολογική άμυνα.

Παρότι καταγράφηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως λοιμώξεις, αναιμία και άλλες επιπλοκές που είναι συχνές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση μυελού των οστών, το συνολικό προφίλ ασφάλειας θεωρήθηκε αποδεκτό για μια τόσο απαιτητική θεραπεία. Τρεις ασθενείς κατέληξαν από επιπλοκές σχετιζόμενες με τη μεταμόσχευση ή τη θεραπεία, γεγονός που υπογραμμίζει ότι πρόκειται για μια ιδιαίτερα σοβαρή νόσο και μια σύνθετη θεραπευτική διαδικασία.

Γιατί οι επιστήμονες μιλούν για απόδειξη μιας νέας θεραπευτικής αρχής 

Οι συγγραφείς της μελέτης θεωρούν ότι το μεγαλύτερο επίτευγμα της έρευνας δεν είναι ακόμη η απόδειξη ότι η νέα προσέγγιση ωφελεί περισσότερους ασθενείς, αλλά ότι αναδεικνύει για πρώτη φορά μια σημαντική αρχή: ότι τα κύτταρα του δότη μπορούν να τροποποιηθούν γενετικά ώστε να προστατεύονται από μια στοχευμένη αντικαρκινική αγωγή μετά τη μεταμόσχευση. Αν αυτή η δυνατότητα επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες και μακροχρόνιες μελέτες, θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια νέα γενιά μεταμοσχεύσεων που θα επιτρέπουν πιο επιθετική και αποτελεσματική αντιμετώπιση της λευχαιμίας, με μικρότερη βλάβη στους φυσιολογικούς ιστούς.